Etude : Progression rapide d’un lymphome angio-immunoblastique à cellules T après une injection de rappel du vaccin BNT162b2 ARNm : Un rapport de situation

Etude : Progression rapide d'un lymphome angio-immunoblastique à cellules T après une injection de rappel du vaccin BNT162b2 ARNm : Un rapport de situation

Serge Goldman1, Dominique Bron2, Thomas Tousseyn3, Irina Vierasu1, Laurent Dewispelaere4, Pierre Heimann4, Elie Cogan5 and Michel Goldman6*
  • 1Department of Nuclear Medicine, Erasme Hospital, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium
  • 2Department of Hematology, Jules Bordet Institute, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium
  • 3Department of Pathology, UZ Leuven Hospitals, Leuven, Belgium
  • 4Laboratory of Hematology, LHUB, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium
  • 5Department of Internal Medicine, CHIREC Hospital, Brussels, Belgium
  • 6I3h Institute, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium

Les vaccins à ARNm modifiés par des nucléosides activant fortement les cellules auxiliaires folliculaires T, il est important d’explorer l’impact possible des vaccins à ARNm approuvés contre le SRAS-CoV-2 sur les néoplasmes affectant ce type de cellules. Dans le présent article, nous rapportons et discutons la progression rapide et inattendue des lésions lymphomateuses après l’administration d’un vaccin ARNm BNT162b2 de rappel chez un homme chez qui on a récemment diagnostiqué un AITL.

Introduction

L’efficacité remarquable des vaccins SRAS-CoV-2 à ARNm modifiés par des nucléosides a été liée à leur capacité à induire une puissante stimulation des cellules auxiliaires folliculaires T (TFH), entraînant des réponses persistantes des cellules B du centre germinal (1, 2). Sur le plan clinique, cela peut se traduire par une lymphoadénopathie réactive qui peut parfois poser un diagnostic différentiel avec un trouble lymphoprolifératif (3, 4). Parallèlement, l’impact éventuel de la vaccination par l’ARNm du SRAS-CoV-2 sur un lymphome périphérique à cellules T préexistant reste à déterminer.

Rapport de situation

Un homme de 66 ans sans antécédents médicaux significatifs à l’exception d’une hypertension, d’une hypercholestérolémie et d’un diabète de type 2 s’est présenté le 1er septembre 2021 avec des adénopathies cervicales apparues récemment au cours d’un syndrome pseudo-grippal. Les deux doses du vaccin BNT162b2 mRNA avaient été administrées, respectivement, 5 et 6 mois auparavant dans le deltoïde gauche. Outre une asthénie modérée, il n’a signalé aucun symptôme constitutionnel. L’examen sanguin a révélé un syndrome inflammatoire léger, sans anémie ni modification des globules blancs ; l’immunophénotypage des lymphocytes était sans particularité. L’électrophorèse des protéines et les taux d’immunoglobulines étaient normaux et le test de Coombs était négatif.

Une TEP/TDM au 18F-FDG a révélé de multiples et volumineuses adénopathies hypermétaboliques au-dessus et en dessous du diaphragme, ainsi que plusieurs lésions hypermétaboliques extra-nodales (Figure 1, panneau de gauche). Considérant un diagnostic présumé de lymphome de stade IV, une biopsie du ganglion cervical gauche a été réalisée. L’examen pathologique a révélé des centres germinaux atrophiques résiduels, entourés d’une zone paracorticale étendue composée d’un infiltrat de cellules T atypiques à la morphologie de cellules claires, exprimant les marqueurs des cellules TFH (CD3, CD4, PD1, ICOS, BCL6, CXCL13) et une perte de CD7. La zone paracorticale contenait un nombre accru de veinules haut-endothéliales, soutenues par un nombre accru de réseaux de cellules dendritiques folliculaires, avec quelques foyers de prolifération immunoblastique de cellules B EBV+ en arrière-plan (Figure 2). Ces caractéristiques suggéraient fortement un diagnostic de lymphome angio-immunoblastique à cellules T (AITL), modèle 2. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) réalisé sur l’échantillon de biopsie a permis d’identifier la mutation RHOA G17V caractéristique de l’AITL (5) ainsi que les mutations DNMT3A, IDH2 et TET2. Un réarrangement du gène TCR-gamma a confirmé une prolifération clonale de cellules T. L’ensemble de ces résultats a permis d’établir sans ambiguïté le diagnostic de LTAI. Une biopsie de la moelle osseuse n’a révélé aucune anomalie morphologique ou phénotypique, mais la NGS a révélé des mutations DMNT3A et TET2 dans les cellules de la moelle osseuse avec des fréquences alléliques de 41 % et 36 %, respectivement.

Figure 1. Images de projection d'intensité maximale de la TEP/TDM au 18F-FDG au départ (8 sept) et 22 jours plus tard (30 sept), 8 jours après l'injection du vaccin à ARNm BNT162b2 dans le deltoïde droit. 8 septembre : ganglions lymphatiques hypermétaboliques principalement dans les régions supra-claviculaire, cervicale et axillaire gauche ; lésions hypermétaboliques gastro-intestinales limitées. 30 sept : Augmentation spectaculaire des lésions hypermétaboliques nodales et gastro-intestinales. Progression métabolique asymétrique dans la région cervicale, supra-claviculaire et axillaire, plus prononcée du côté droit.
Figure 2. Échantillon de biopsie. (A,B) Taches H&E montrant une perturbation architecturale due à une population lymphoïde de taille moyenne avec une morphologie de cellules claires. (C-F) Taches immunohistochimiques établissant l'origine TFH de la population cellulaire anormale : CD3+, CD4+, CD10+ (non montré), ICOS+ (C), PD1 (D), BCL6 (E) et expression de CD30 (F). La coloration CD21 (G) montre un réseau étendu de cellules dendritiques folliculaires. (H) Immunoblastes EBV+ de taille intermédiaire par hybridation in situ EBER. Échelle : 100 μm.

Quatorze jours après la TEP/TDM, une dose de rappel du vaccin ARNm BNT162b2 a été administrée dans le deltoïde droit en préparation du premier cycle de chimiothérapie. Quelques jours après le rappel du vaccin, le patient a signalé un gonflement notable des ganglions lymphatiques cervicaux droits. Afin d’obtenir une base de référence proche du début de la thérapie, une deuxième TEP/TDM au 18F-FDG a été réalisée 8 jours après l’administration du vaccin de rappel, c’est-à-dire 22 jours après la première.

Elle a démontré une nette augmentation du nombre, de la taille et de l’activité métabolique des adénopathies préexistantes au niveau supra- et sous-diaphragmatique. En outre, de nouvelles adénopathies hypermétaboliques et de nouveaux sites hypermétaboliques s’étaient développés depuis le premier examen, en plusieurs endroits différents (figure 1, panneau de droite). L’indice de glycolyse totale des lésions (TLG) a été utilisé pour évaluer les changements d’activité des ganglions lymphatiques (6). Par rapport au test initial, on a constaté une augmentation marquée de 5,3 fois de l’indice TLG du corps entier, l’augmentation dans le test post-booster étant deux fois plus élevée dans la région axillaire droite que dans la gauche. Parallèlement, on a noté une légère augmentation des taux sanguins de ferritine, de protéine C-réactive et de LDH.

L’administration de méthylprednisolone a été initiée immédiatement après la 2ème TEP/CT, suivie d’un premier traitement de brentuximab vendotin combiné à du cyclophosphamide, doxorubicine (BV-CHP) selon un protocole récemment publié (7). Au moment de la rédaction de ce rapport, deux semaines après le début du traitement, l’examen clinique indique une diminution significative du gonflement des ganglions lymphatiques cervicaux et axillaires, et l’état général des performances du patient s’améliore. Il est important de noter que la comparaison des taux d’anticorps anti-SARS-CoV-2 immédiatement avant et 21 jours après le rappel du vaccin n’a pas montré de changement significatif dans la production d’anticorps anti-spike (171 vs.147 unités d’anticorps de liaison/ml).

Discussion

Peu après le lancement des campagnes de vaccination contre le SRAS-CoV-2, il est apparu que l’injection de vaccins à ARNm pouvait provoquer un gonflement des ganglions lymphatiques drainant le site d’injection. Bien que considérée comme bénigne, cette réaction vaccinale a parfois compliqué l’interprétation de l’imagerie TEP/CT au 18F-FDG pour la suspicion d’un processus néoplasique affectant les ganglions lymphatiques (3). Lorsqu’une biopsie des ganglions lymphatiques a été effectuée pour exclure un processus malin, l’image pathologique a montré des changements bénins réactifs avec des centres germinaux proéminents (3, 8). Le diagnostic différentiel avec un lymphome a parfois été compliqué par le développement de sites hypermétaboliques à distance du site d’injection, y compris les ganglions lymphatiques ou la rate controlatéraux (9, 10). Chez un patient atteint d’un lymphome du manteau, la TEP/TDM a suggéré une rechute mais a finalement été exclue (11).

Les études publiées sur la lymphadénopathie hypermétabolique après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 ont été récemment examinées et ont fait l’objet d’une méta-analyse (8, 12). La plupart des observations ont été rapportées après injection de vaccins ARNm modifiés par des nucléosides approuvés, à savoir BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) ou ARNm-173 (Moderna) (8). Néanmoins, des adénopathies hypermétaboliques ont également été observées chez 31 agents de santé après l’injection du vaccin Vaxveria vectorisé par un adénovirus (13).

En ce qui concerne les patients oncologiques, l’étude la plus informative a été menée sur une série de 728 patients ayant reçu le vaccin BNT162b2 mRNA (14). La TEP/TDM a révélé des ganglions lymphatiques hypermétaboliques dans les régions axillaire et supraclaviculaire drainant le site d’injection du vaccin chez 36 % des sujets ayant reçu la première dose et 54 % de ceux étudiés après la deuxième dose. Les ganglions lymphatiques hypermétaboliques étaient hypertrophiés chez 7 % des sujets ayant reçu la 1ère dose et 18 % des sujets ayant reçu la 2ème dose. Les deux différences étaient statistiquement significatives, démontrant que l’impact sur les ganglions lymphatiques drainants était plus important après la dose de rappel, ce qui confirme les données de la méta-analyse ci-dessus (12). En ce qui concerne la relation avec la malignité sous-jacente, les ganglions lymphatiques hypermétaboliques ont été considérés comme malins chez 5 % des patients, tandis qu’aucune conclusion concernant la nature maligne n’a pu être tirée chez 15 % des vaccinés, dont 16 patients atteints de lymphome. Il est intéressant de noter que dans aucune de ces études, la possibilité que les vaccins à ARNm aient pu jouer un rôle dans le développement de ganglions lymphatiques malins n’a été envisagée. En effet, le consensus à ce jour est que la survenue d’adénopathies hypermétaboliques ne devrait pas remettre en cause la sécurité des vaccins à ARNm, ni chez les individus sains, ni chez les patients atteints de pathologies néoplasiques (15).

À notre connaissance, il s’agit de la première observation suggérant que l’administration d’un vaccin contre le SRAS-CoV-2 pourrait induire une progression de l’AITL. Plusieurs arguments soutiennent cette possibilité. Tout d’abord, la vitesse et l’ampleur spectaculaires de la progression qui se sont manifestées sur deux TEP-CT au 18F-FDG réalisées à 22 jours d’intervalle. Une évolution aussi rapide serait très inattendue dans l’évolution naturelle de la maladie. La vaccination par ARNm étant connue pour induire un élargissement et une activité hypermétabolique des ganglions lymphatiques de drainage, il est raisonnable de postuler qu’elle a été le déclencheur des changements observés. En effet, l’augmentation de la taille et de l’activité métabolique était plus importante dans les ganglions lymphatiques axillaires drainant le site d’injection du vaccin par rapport à leurs homologues controlatéraux. Cependant, les ganglions lymphomateux préexistants étaient également nettement améliorés par rapport au premier test. De plus, de nouvelles lésions hypermétaboliques, très probablement de nature lymphomateuse, sont clairement apparues à distance du site d’injection.

En fait, l’action supposée du vaccin sur les cellules néoplasiques de l’AITL est tout à fait cohérente avec les observations précédentes identifiant les cellules TFH dans les centres germinaux comme des cibles clés des vaccins ARNm modifiés par des nucléosides, tant chez les animaux que chez l’homme (1, 2). Les cellules TFH malignes, la marque de fabrique des AITH, pourraient être particulièrement sensibles aux vaccins ARNm lorsqu’elles sont porteuses de la mutation RHOA G17V qui était présente dans notre cas. En effet, cette mutation facilite la prolifération et l’activation de plusieurs voies de signalisation dans les cellules TFH (16). De plus, des souris génétiquement modifiées pour reproduire les mutations RHOA G17V et TET2 – toutes deux présentes dans notre cas – développent un lymphome lors de l’immunisation avec des globules rouges de mouton (16). Cette observation expérimentale est pertinente pour les vaccins à ARN car il a été démontré que l’ARN des globules rouges de mouton était responsable de leur capacité à stimuler le TFH et à induire une réaction du centre germinal (17).

Notre cas soulève tout d’abord la question de la stratégie de prévention du COVID-19 à utiliser chez ce patient qui est actuellement mal protégé contre le COVID-19. A court terme, la seule option est de recommander un masquage strict et une distanciation sociale, et de lui proposer un traitement par anticorps anti-SARS-CoV-2 en cas de contact à haut risque (16). À plus long terme, l’utilisation de vaccins à ARNm devrait clairement être évitée et d’autres types de vaccins pourraient être envisagés.

Pour l’instant, l’extrapolation des résultats de ce cas à d’autres patients atteints de LTIA ou d’autres lymphomes à cellules T périphériques impliquant des cellules TFH est prématurée. Les patients atteints d’AITL sont rares et leur profil de mutation est hétérogène. En outre, leurs réactions immunitaires pourraient être affectées par leur traitement. Il est donc peu probable que les systèmes de pharmacovigilance existants soient efficaces pour identifier des cas extrêmement rares comme le nôtre. Des études prospectives impliquant une imagerie TEP/CT systématique après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de LATR présentant des profils de mutation spécifiques pourraient éventuellement être nécessaires. Quel que soit le résultat de ces études, il ne devrait pas affecter le rapport bénéfice-risque globalement favorable de ces vaccins si nécessaires.

Conclusion

Cette observation, qui a été publiée en tant que préimpression sur la plateforme SSRN (18), suggère que la vaccination avec le vaccin à ARNm BNT162b2 pourrait induire une progression rapide de l’AITL. Des études dédiées sont nécessaires pour déterminer si ce cas peut être extrapolé aux populations de patients atteints de LATC ou d’autres lymphomes à cellules T périphériques impliquant des cellules TFH.