Revisiter la stratégie du Royaume-Uni pour retarder la deuxième dose du vaccin Pfizer covid-19

20 janvier 2021

L’immunité des anticorps neutralisants risque de chuter avec une dose retardée, selon ces auteurs

Un débat est en cours sur la décision du gouvernement britannique de retarder la deuxième dose du vaccin Pfizer/BioNTech jusqu’à 12 semaines après la première dose, au lieu de suivre l’intervalle posologique recommandé de 21 jours. [1] Notre récent article d’opinion du BMJ a remis en question la sagesse du retard. [2]  Sheila Bird, co-auteur de cet article, ancienne chef de programme au Medical Research Council Biostatistics Unit de l’Université de Cambridge et membre du groupe de travail covid-19 de la Royal Statistical Society, a appelépour que la décision politique du Royaume-Uni soit évaluée à l’aide d’une randomisation inclinée pour affecter un quart des personnes à recevoir leur deuxième dose 21 jours après la première. Bird a écrit à Matt Hancock, secrétaire d’État à la Santé et aux Affaires sociales, lui demandant d’enquêter sur les effets de l’élargissement de l’écart entre les doses.

La stratégie du Royaume-Uni pour retarder la deuxième dose des vaccins Oxford/AstraZeneca et Pfizer/BioNTech est de faire vacciner davantage de personnes avec leur première dose plutôt que de donner les deux doses à un plus petit nombre de personnes. L’espoir est que cela sauvera plus de vies. Il existe également des pressions d’approvisionnement et de livraison avec le déploiement du vaccin, bien que cela n’ait pas été divulgué comme raison du retard de dosage. 

La santé publique, le soutien médical et scientifique ont été divisés. Le soutien à une «décision finement équilibrée» est venu des collèges royaux de médecine spécialisée, de l’Académie des sciences médicales et de la British Society of Immunology. Le NHS fait actuellement face à d’énormes pressions dues à une pandémie implacable de covid-19 et les soins intensifs sont en crise. [3] Par conséquent, vacciner le plus de personnes possible, et le plus tôt possible, est d’une grande urgence. Cependant, le soutien au report de la deuxième dose n’a pas toujours répondu aux problèmes d’approvisionnement et aux préoccupations scientifiques qui sous-tendent le report de la deuxième dose d’ARNm. Certains scientifiques se sont opposés au report, en particulier au vaccin Pfizer, en raison d’un manque de preuves d’efficacité et de risques potentiels, à la fois personnellement pour les personnes vaccinées de cette manière et pour la population en général.

Des organisations internationales telles que le Center for Disease Control (CDC), l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et des organismes de réglementation tels que la Food and Drugs Administration (FDA) aux États-Unis ; et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont indiqué que les calendriers de vaccination, tels que définis à partir des études publiées examinées par des pairs de Pfizer/BioNTech et Moderna (l’autre vaccin à ARNm), devraient être suivis (respectivement 1/22 jour et 1/29 jour vaccinations première/deuxième dose). [5] Les gouvernements allemand et américain ont récemment déclaré qu’ils n’avaient pas l’intention de retarder la deuxième injection de vaccin contre le covid-19 et Pfizer et Moderna ne soutiennent pas la stratégie de retard. 

L’effet que le changement de dosage et le débat qui a suivi ont eu sur la population générale est important. La pandémie a naturellement conduit à une gamme d’émotions allant de l’altruisme à l’anxiété, à la peur et au potentiel d’hésitation accrue vis-à-vis de la vaccination en raison de la confusion au sujet des messages mitigés et de la colère face aux retards. Les médecins généralistes et autres professionnels de la santé ont également fait part de leur inquiétude face à la rupture des relations médecin-patient et à une violation du consentement implicite en retardant la deuxième dose une fois que les patients ont consenti à recevoir le vaccin. Le gouvernement a depuis déclaré que les patients déjà inscrits pour leur deuxième dose pourraient s’en tenir au rendez-vous initial, mais il y avait des défis administratifs et pratiques considérables pour s’adapter à la nouvelle stratégie de retard. [6]

Une surveillance continue des développements scientifiques doit être utilisée pour guider, informer et, si nécessaire, revoir les décisions politiques. La méthode scientifique est importante, en particulier pour une stratégie de santé basée sur des hypothèses, une extrapolation à partir de données limitées et une modélisation non divulguée.

Les données récemment publiées sur le vaccin Moderna, un vaccin à ARNm similaire au vaccin Pfizer/BioNTech, fournissent de nouvelles informations qui devraient avoir un impact sur notre réflexion sur la sagesse de la stratégie de deuxième dose retardée du Royaume-Uni. 

Une nouvelle lettre dans le New England Journal of Medicine (NEJM), publiée le 7 janvier, suggère que l’efficacité à long terme du vaccin à ARNm de Moderna, contrôlée par des niveaux d’anticorps neutralisants en série (Nab), même après le calendrier standard à deux doses, peut être moins qu’espéré. [7] La ​​lettre fait état d’un suivi des résultats d’une étude antérieure du NEJM. 

La lettre du NEJM faisait état d’un groupe de 34 participants en bonne santé, qui avaient tous reçu les deux doses du vaccin à ARNm : les taux de Nab ont été analysés depuis l’administration de la première dose jusqu’à la deuxième dose de 29 jours à 119 jours. Les anticorps neutralisants ont été surveillés. Le pic après la première dose était modeste et la chute des anticorps neutralisants significative entre les jours 15-21. En effet, à 28 jours, les niveaux de Nab de tous les participants étaient tombés à des niveaux très bas. La deuxième dose a produit une réponse immunitaire secondaire plus importante qui a également diminué par la suite, bien que sur une période de temps plus longue de quelques mois. Cette diminution était plus prononcée chez les participants des groupes d’âge 56-70 et 71 ans et plus et suggère que, chez les personnes plus âgées, la durée des anticorps neutralisants du vaccin Moderna sera plus courte.Cela se demande si elles seront suffisantes pour protéger les personnes âgées au-delà d’un an. Étant donné qu’il s’agit des groupes d’âge les plus à risque de covid-19 sévère, les données de la lettre du NEJM suggèrent qu’une vaccination annuelle peut être requise. Ces données peuvent raisonnablement être utilisées pour éclairer la réflexion sur le report de la deuxième dose de Pfizer/BioNTech car il s’agit également d’un vaccin à ARNm, cette fois avec la deuxième dose à 22 jours. 

Ces deux vaccins sont les premiers vaccins à base d’ARNm à être utilisés en thérapeutique chez l’homme. Le nombre d’individus qui ont contribué aux tests séquentiels de la réponse Nab était faible (au plus 15 par groupe d’âge), nous reconnaissons donc les limites de ces données. Cependant, ce sont les données les plus récentes disponibles sur l’induction et la durée du Nab chez l’homme à l’aide de vaccins à ARNm. Le Royaume-Uni, en particulier, devrait se préparer à augmenter cette base de données probantes. La diminution marquée de Nab signalée dans toutes les tranches d’âge à 29 jours (c’est-à-dire au moment de la 2e dose) est un point salutaire à noter, compte tenu de la stratégie du Royaume-Uni de report de la 2e dose d’ARNm à 85 jours. 

Nous reconnaissons que Nab n’est qu’un bras contributif de l’immunité protectrice. [8]  Néanmoins, la lettre du NEJM sur un vaccin à ARNm très similaire au Pfizer/BioNTech est préoccupante en ce qui concerne : i) le niveau de protection individuelle qu’une dose unique offre à un individu (en raison de la chute marquée du Nab avant dose), de sorte qu’une prolongation jusqu’à 12 semaines peut augmenter le risque d’infection ; ii) le défi que cela pose pour la modélisation non divulguée sur laquelle le gouvernement britannique s’est appuyé pour justifier la modification d’un programme standard à deux doses éprouvé et efficace ; et iii) le risque qu’il soulève, du point de vue de la population, d’augmenter les « mutations d’échappement » virales associées à une immunité sous-optimale, ce qui pourrait avoir des conséquences potentiellement graves, notamment l’annulation de l’efficacité du vaccin. [9,10] Une autre préoccupation est que ces diminutions significatives de Nabs sont malgré la dose de vaccin Moderna ayant une concentration plus élevée d’ARNm que la dose de Pfizer (100 ug contre 30 ug respectivement).

À notre avis, toutes ces raisons devraient amener le gouvernement à reconsidérer sa stratégie. S’ils sont déterminés à continuer avec la deuxième dose retardée, alors une évaluation randomisée robuste est requise de toute urgence. De plus, s’il existe un approvisionnement apparemment abondant du vaccin AstraZeneca/Oxford, qui se déploie à un rythme soutenu et pour lequel il existe une base scientifique pour un retard de la deuxième dose, la stratégie de l’ARNm retardé est-elle vraiment nécessaire ?

La stratégie britannique actuelle avec le vaccin à ARNm de Pfizer est, à notre avis, une étude expérimentale de population non randomisée et non contrôlée sans données pilotes. Le Comité mixte sur la vaccination et la vaccination (JVCI) et Public Health England devraient être prêts à revoir et, si nécessaire, à annuler leurs décisions sur la base de preuves scientifiques émergentes. Au moment de la rédaction, une déclaration publiée par des responsables israéliens indiquait qu’une analyse du “monde réel” de 200 000 personnes âgées de plus de 60 ans, qui ont reçu la première dose du vaccin Pfizer, montre une efficacité de 33%, bien moins que les 89% déclaré par le JCVI . Ces nouvelles données du monde réel suggèrent que le Royaume-Uni devrait reconsidérer la décision de retarder la deuxième dose de Pfizer/BioNTech.

Herb F Sewell , professeur émérite d’immunologie et immunologiste consultant, Université de Nottingham.

John FR Robertson , professeur de chirurgie et chirurgien consultant, Université de Nottingham. 

Marcia Stewart , professionnelle en soins sociaux et universitaire émérite BA (Hons) De Montfort University.

Denise Kendrick , professeur de recherche en soins primaires et médecin généraliste, Université de Nottingham.

Sheila M Bird , anciennement chef de programme à l’unité de biostatistique du MRC à Cambridge.

Intérêts concurrents : Aucun déclaré

Déclaration d’intérêts : Tous les auteurs sont des destinataires actuels ou prévus de vaccins contre le covid-19. SMB et HFS ont siégé à la UK Medicines Commission depuis les années 1990 et 2000 respectivement. Les deux ont des médecins comme membres de la famille.

Les références:

1) Iacobucci G, Mahase E. Vaccination contre le Covid-19 : quelles sont les preuves de l’allongement de l’intervalle de dosage ? BMJ 2021 ; 372 : n18

2) Robertson JFR, Sewell HF, Stewart M, Kendrick, Agius RM Vaccins Covid-19 : retarder ou ne pas retarder les deuxièmes doses. https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/05/covid-19-vaccines-to-delay-or-not-to-delay-second-doses/ 

3) Société britannique d’immunologie. Déclaration sur les calendriers de dosage du vaccin covid-19. https://www.immunology.org/policy-and-public-affairs/briefings-and-position-statements/COVID-19-vaccine-dosing-schedules .

4) Covid-19 : Le personnel sanitaire et social doit être vacciné dès maintenant, selon BMA BMJ 2021 ; 372 doi : https://doi.org/10.1136/bmj.n60 (Publié le 08 janvier 2021) Citez ceci comme : BMJ 2021;372:n60 

5) L’UE déclare que l’intervalle entre les doses de vaccin Pfizer doit être respecté. Reuters. 4 janvier 2020. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-ema-pfizer-idUSKBN2991Z3 .

6) Mahase E Covid-19: L’ordre de reprogrammer et de retarder la deuxième dose de vaccin est “totalement injuste”, déclare BMA. BMJ 2020;371:m4978. doi:10.1136/bmj.m4978 pmid:33384299

7) Widge AT, Rouphael NG, Jackson LA, et al. Durabilité des réponses après la vaccination par l’ARNm-1273 du SRAS-CoV-2. N Engl J Med. 7 janvier 2021 ; 384 (1) : 80-82. doi: 10.1056/NEJMc2032195. 

8) Vaccins Sewell HF, Agius RM, Kendrick D, Stewart M. Covid-19 : fournir une immunité protectrice : les données probantes soutiennent à la fois les réponses des lymphocytes T et B aux trois principaux vaccins BMJ 2020;371:m4838 http://dx.doi. org/10.1136/bmj.m4838 

9) https://www.sciencenews.org/article/coronavirus-covid-19-vaccine-delay-second-dose-dangerous-strains

10)  https://healthpolicy-watch.news/80792-2/ Retard au Royaume-Uni de la deuxième dose de vaccin COVID-19 – Une stratégie risquée qui pourrait donner lieu à davantage de mutations virales, avertissent certains experts.